Λίγα λόγια για τα γονίδια γενικά

Τα γονίδια είναι τμήματα του DNA, τα οποία κληρονομούμε από τους γονείς μας. Το DNA περιέχει κωδικοποιημένες όλες τις πληροφορίες, που καθορίζουν με απόλυτη ακρίβεια και λεπτομέρεια τα χαρακτηριστικά του ατόμου, την ανάπτυξη και την λειτουργία του οργανισμού.

Κάθε κύτταρο διαθέτει δύο αντίγραφα του κάθε γονιδίου (ένα από κάθε βιολογικό γονέα).

Το ανθρώπινο DNA περιέχει περισσότερα από 20.000 γονίδια (ανθρώπινο γονιδίωμα) και το κάθε ένα από αυτά ασκεί ένα ξεχωριστό ρόλο στη λειτουργία του κυττάρου. Αυτό επιτυγχάνεται με την κωδικοποίηση και παραγωγή συγκεκριμένων πρωτεϊνών, οι οποίες ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό, τον χρόνο ζωής και τους μηχανισμούς προστασίας του κυττάρου. Για να επιτευχθεί όμως αυτό θα πρέπει η δομή κάθε γονιδίου να παραμένει ακέραια.

Αν όμως η φυσιολογική αυτή δομή των γονιδίων υποστεί μια βλάβη είτε τυχαία κατά την διεργασία της κυτταρικής διαίρεσης είτε από την επίδραση εξωτερικών βλαπτικών παραγόντων (π.χ. ραδιενεργός ακτινοβολία, φυτοφάρμακα, κλπ.) (παθογόνος/επιβλαβής μετάλλαξη), τότε παράγεται μία λάθος πρωτεΐνη, με αποτέλεσμα τη διαταραχή της λειτουργίας του κυττάρου.

Τότε, ο οργανισμός αμύνεται είτε επιδιορθώνοντας τη γονιδιακή βλάβη, που έχει προκληθεί ή εάν αδυνατεί, ενεργοποιώντας τον μηχανισμό αυτοκαταστροφής του κυττάρου (απόπτωση). Αν όμως αυτά αποτύχουν τότε τα κύτταρα επιβιώνουν και στη συνέχεια αναπτύσσονται ανεξέλεγκτα, με αποτέλεσμα την ανάπτυξη κακοήθων νεοπλασμάτων.

Παρόλα αυτά σημειώνεται, ότι η καρκινογένεση είναι μια πολύπλοκη διεργασία, στην οποία υπεισέρχονται πολλοί παράγοντες γνωστοί και άγνωστοι. Όσον αφορά όμως τον ρόλο των γονιδίων συνοπτικά μπορούμε να πούμε ότι υπάρχουν γονίδια τα οποία ρυθμίζουν τη φυσιολογική λειτουργία του κυττάρου (η πλειονότητα των γονιδίων), αλλοιωμένες μορφές γονιδίων (πρωτοογκογονίδια) τα οποία ενέχονται για την καρκινογένεση (δηλαδή για την ανάπτυξη καρκίνου) και γονίδια των οποίων η φυσιολογική λειτουργία είναι να καταστέλλουν και να αποτρέπουν την ανάπτυξη καρκίνου (ογκοκατασταλτικά γονίδια -tumor suppressor genes).

Γονίδια BRCA1 και BRCA2

Τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 ανήκουν στην κατηγορία των ογκοκατασταλτικών γονιδίων και διαδραματίζουν ένα καθοριστικό ρόλο στην επιδιόρθωση του DNA, στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου και στην διατήρηση της σταθερότητας του γονιδιώματος.

Όταν όμως αυτά τα γονίδια φέρουν μια παθογόνο μετάλλαξη τότε οι παραγόμενες πρωτεΐνες είναι ανίκανες πλέον να επιδιορθώσουν αποτελεσματικά βλάβες στο DNA και να ελέγξουν την κυτταρική διαίρεση με αποτέλεσμα να δημιουργείται προδιάθεση (αυξημένος κίνδυνος) για εμφάνιση καρκίνου στον μαστό, στις ωοθήκες, στον προστάτη, στο πάγκρεας και στο παχύ έντερο.

Μέχρι σήμερα έχουν αναγνωρισθεί περισσότερες από 600 μεταλλάξεις του BRCA1, εκ των οποίων ορισμένες είναι εντελώς ακίνδυνες. Οι παθογόνες όμως μεταλλάξεις (δηλαδή οι υψηλού κινδύνου) των BRCA γονιδίων είναι σπάνιες.

Οι μεταλλάξεις αυτές κληρονομούνται από τους γονείς στα παιδιά (αγόρια και κορίτσια). Ένα παιδί του οποίου ο ένας γονέας φέρει μετάλλαξη BRCA, έχει πιθανότητα 50% να κληρονομήσει το μεταλλαγμένο γονίδιο.

Κληρονομικός Καρκίνος του Μαστού

Κληρονομικός καρκίνος είναι ο καρκίνος που κληρονομείται από τους γονείς στα παιδιά ,από γενιά σε γενιά (κόρη, μητέρα, γιαγιά) και σε πολλά μέλη της οικογένειας.

Ο κληρονομικός καρκίνος του μαστού αποτελεί τον συχνότερο κληρονομικό καρκίνο στον άνθρωπο. Παρόλα αυτά δεν είναι συχνός και αποτελεί μόνο το 5-10% του συνόλου των καρκίνων του μαστού. Οι υπόλοιποι καρκίνοι του μαστού, επειδή συνήθως προέρχονται από μια μετάλλαξη κάποιου γονιδίου κατά τη διάρκεια της ζωής του ατόμου (επίκτητη ή σωματική μετάλλαξη) δεν κληρονομούνται (σποραδικοί καρκίνοι).

Εμφανίζεται συνήθως σε πρώϊμη ηλικία, μολονότι υπάρχει ένα μεγάλο εύρος κατανομής της ηλικίας έναρξης της νόσου.

Για την εμφάνιση του κληρονομικού καρκίνου του μαστού ενοχοποιούνται τα γονίδια BRCA1 και BRCA2, τα οποία έχουν υποστεί επιβλαβείς μεταλλάξεις.

Οι μεταλλάξεις αυτές μπορούν να προκαλέσουν και το λεγόμενο κληρονομικό σύνδρομο καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών (Hereditary Breast Ovarian Cancer Syndrome, HBOC).

Το 50-87% των γυναικών, που φέρουν μετάλλαξη στο γονίδιο BRCA1 διατρέχουν κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου του μαστού και το 35-64% για ανάπτυξη καρκίνου των ωοθηκών μέχρι της ηλικίας των 70 ετών.

Μικρότερο κίνδυνο εμφανίζουν οι γυναίκες, που είναι φορείς μετάλλαξης του γονιδίου BRCA2 (κίνδυνος στο 40-57% για καρκίνο του μαστού και 11-23% για καρκίνο ωοθηκών ).

Οι ίδιες μεταλλάξεις στα παραπάνω γονίδια στον ανδρικό πληθυσμό προδιαθέτουν για ανάπτυξη καρκίνου του μαστού με πολύ μικρότερη όμως πιθανότητα ( 1-2% με μεταλλάξεις BRCA1 και 6% με μεταλλάξεις BRCA2 ).

Αν δεν υπάρχουν παθογόνες μεταλλάξεις στα παραπάνω γονίδια σε μια γυναίκα, τότε η πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου μειώνεται στα επίπεδα του γενικού πληθυσμού.

Γενετικό test (γονιδιακός έλεγχος)

O εντοπισμός των φορέων κληρονομούμενης μετάλλαξης BRCA είναι εφικτός με γενετικό έλεγχο. Ο έλεγχος αυτός απευθύνεται σε ανθρώπους που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο, λόγω βεβαρημένου οικογενειακού ιστορικού ( π.χ. δύο ή περισσότεροι 1ου βαθμού συγγενείς με καρκίνο του μαστού ή καρκίνο ωοθηκών, καρκίνος μαστού σε νεαρή ηλικία, άνδρας με καρκίνο μαστού, κλπ. )

Η παραπομπή τους βασίζεται σε Διεθνείς ( π.χ. American Society of Clinical Oncology, ASCO – National Comprehensive Cancer Network, NCCN ) και Εθνικές Οδηγίες, που καθορίζουν αφενός τα κριτήρια γενετικού ελέγχου για τα γονίδια αυτά και αφετέρου τις ενέργειες που πρέπει να γίνουν ανάλογα με τα αποτελέσματα του ελέγχου.

Ο γενετικός έλεγχος μεταλλάξεων στα συγκεκριμένα γονίδια πρέπει να είναι πλήρης και διεξοδικός, καλύπτοντας όλες τις πιθανές μεταλλάξεις. Ο έλεγχος για μερικές μόνο “συχνές” μεταλλάξεις των δύο αυτών γονιδίων δεν ενδείκνυται, καθόσον δεν έχει διαγνωστική αξία.

Το γενετικό αυτό test γίνεται συνήθως με ένα απλό δείγμα αίματος ή στοματικού επιχρίσματος.

Ένα αρνητικό αποτέλεσμα για μια παθογόνο μετάλλαξη, δείχνει πως το άτομο δεν έχει προδιάθεση για καρκίνο του μαστού σχετιζόμενο με τα BRCA1 και BRCA2 γονίδια.

Αντίθετα ένα θετικό αποτέλεσμα, για μια συγκεκριμένη μετάλλαξη κατατάσσει τη γυναίκα στην ομάδα υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου του μαστού ή των ωοθηκών.

Στην τελευταία περίπτωση ακολουθεί διεξοδική συζήτηση με τον ειδικό γιατρό για τις προτεινόμενες εναλλακτικές στρατηγικές μείωσης του κινδύνου προσβολής από τη νόσο.

Αξίζει να σημειωθεί ότι πέραν των γονιδίων BRCA1/2, ένα άλλο γονίδιο (χαμηλής διεισδυτικότητας) το PLAB2 ευθύνεται για ένα σημαντικό ποσοστό κληρονομικού καρκίνου του μαστού. Τα άτομα που φέρουν μεταλλάξεις στο γονίδιο PLAB2 έχουν πιθανότητα εκδήλωσης καρκίνου του μαστού έως 25-30%. Μεταλλάξεις στο γονίδιο PLAB2 έχουν ανιχνευθεί σε ένα σημαντικό αριθμό αρρώστων, οι οποίοι δεν φέρουν μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1/2.

Κατευθυντήριες οδηγίες για τη μείωση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών σε γυναίκες φορείς των μεταλλάξεων BRCA

Οι συστάσεις αυτές, σύμφωνα με την Διεθνή πρακτική περιλαμβάνουν:

  • Αυστηρή παρακολούθηση από τον ειδικό γιατρό, σύμφωνα με τις Διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες (κλινική εξέταση 2-4 φορές το χρόνο από το 25ο έτος της ηλικίας, μαστογραφία ή/και μαγνητική μαστογραφία μία φορά ή εξατομικευμένα δύο φορές το χρόνο μετά τα 25 έτη, έλεγχος των ωοθηκών: με υπερηχογράφημα και έλεγχος των επιπέδων του καρκινικού δείκτη Ca 125 στο αίμα).
  • προληπτική φαρμακευτική αγωγή: με εκλεκτικούς τροποποιητές των υποδοχέων των οιστρογόνων (κυρίως ταμοξιφαίνη). Φαίνεται όμως ότι η αγωγή αυτή είναι αποτελεσματική περισσότερο σε γυναίκες με παθογόνο μετάλλαξη στο γονίδιο BRCA2 και ο κίνδυνος μπορεί να μειωθεί ακόμη περισσότερο αν συνδυασθεί με προφυλακτική ωοθηκεκτομή.
  • προφυλακτική αμφοτερόπλευρη μαστεκτομή: θεωρείται ότι είναι η αποτελεσματικότερη μορφή θεραπείας, η οποία προφυλάσσει από τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού, όταν γίνεται σε προ εμμηνοπαυσιακές γυναίκες (δηλ. πριν την εμμηνόπαυση).
  • προφυλακτική αφαίρεση των ωοθηκών και των σαλπίγγων μετά την τεκνοποίηση (στην ηλικία των 40-45 ετών). Είναι η μόνη αποτελεσματική μέθοδος πρόληψης καρκίνου των ωοθηκών και των σαλπίγγων σε γυναίκες με μεταλλάξεις BRCA.

Συμπερασματικά, φαίνεται ότι πραγματοποίηση ή όχι κάποιων προληπτικών επεμβάσεων, καθώς και ο καταλληλότερος χρόνος που θα πρέπει να γίνουν είναι μια δύσκολη και πολύπλοκη ιατρική απόφαση και θα πρέπει να εξατομικεύεται. Τον τελικό όμως λόγο τον έχει η ίδια η άρρωστη αφού ενημερωθεί λεπτομερώς για τους κινδύνους και τα οφέλη κάθε εγχειρητικής πράξης, υποστηριζόμενη πάντα από τον θεράποντα ιατρό σε οτιδήποτε αποφασίσει.